Agentes anti-virais propostos para o tratamento da COVID-19¹

 

 

Santos Morais Nicolau¹, Paula Regina Oliveira², Eduardo Ekundi Valentim³, André Pedro Neto⁴

 ¹Faculdade de Medicina-Universidade Agostinho Neto

²Faculdade de Medicina-Universidade Katyavala Bwila

³Instituto Superior Politécnico-Malanje

⁴Faculdade de Medicina-Universidade Lueji A N’konde

 

INTRODUÇÃO

Nesta secção do capítulo sobre o tratamento, apresentam-se informações de forúm farmacológico estructurados de forma didáctica e pedagógica para permitir a sua compreensão pelos profissionais que o usarão como fonte de consulta, não só na presente emergência, como na actividade clínica diária. Estão descritas informações sobre os seguintes de fármacos:

1. Cloroquina/Hidroxicloroquina

2. Remdesivir

3. Oseltamivir

4. Azitromicina

5. Lopinavir/ritonavir

6. Ivermectina

7. Tocilizumab

8. Interferon α-2b/Interferon-1b.

 

ANTI-MALÁRICOS DERIVADOS DAS QUINOLINAS

CLOROQUINA/HIDROXICLOROQUINA

• Antimaláricos.

• Alcalóides com um par electrónico não partilhado.

• Relaxam os vasos de capacitância e resistência.

• Causam hemólise das hemácias e células inflamatórias.

• Induzem às quatro (4) hipersensibilidades farmacológicas existentes.

• Provocam bloqueio do nervo óptico.

• Provocam prolongamento do complexo QRS.

• Provocam alterações das Ondas T.

• Actuam como inibidor enzimático, isoforma CYP2D6.

• Possuem índice terapêutico baixo.

 

FARMACOCINÉTICA

Absorção: excelente.

Distribuição: ampla e sequestro no fígado, baço, rins, pulmões; no encéfalo e medula espinal em menor proporção;  sessenta porcento (60%) liga-se a glicoproteína-α₁-ácida; Cmáx atinge-se em 3-5h; t_1/2= 120h.

Metabolismo: hepático, onde sofre hidrólise, rendendo metabólitos biologicamente activos: a desetilcloriquina e a bidesetilcloroquina.

Excreção: renal, sendo 50% e 25% de forma inalterada tanto para a cloroquina quanto a desetilcloroquina; t_1/2e= 50 dias (longa).

 

MECANISMO DE ACÇÃO:

Basificam os vacúolos alimentares das formas assexauadas nas hemácias, impedindo o sequestro do heme pelo parasita e a subsequente formação de produtos reactivos necessários, resultando na sua destruição (parasita).

 

REACÇÕES ADVERSAS

O fármaco é seguro em doses terapêuticas, porém em certas pessoas e em doses elevadas podem causar reacções adversas ao medicamento (RAM), tais como:

• Gastrointestinais: desconforto, náuseas, vómitos;

• Neuropsiquiátricas: convulsões, cefaleia, perturbações mentais e neuropatia periférica;

• Hematopoiéticas: anemia hemolítica, trombocitopenia, eosinofilia;

• Cardiovasculares: hipotensão, vasodilatação, arritmias, supressão da função cardíaca, paragem cardíaca;

• Dermatológicas: prurido, erupções liquenóides, descoloração do cabelo, leitos ungueais e das mucosas;

• Oftálmicas: retinopatia, diplopia e embaçamento visual;

• Muscular: mialgias.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

• Inductores enzimáticos aceleram a inactivação da cloroquina;

• Fármacos que se ligam fortemente a glicoproteínas podem exacerbar as RAM;

• Com o ácido acetil salicílico ocorre a exacerbação das hipersensibilidades;

• A Cloroquina com anticonvulsivantes provoca a redução da eficácia dos últimos;

• A Cloquina com a amiodarone aumenta o risco de arritmias;

• A Cloroquina com a digoxina/ciclosporina exacerba a toxicidade dos dois últimos

 

USOS

• Anti-malárico;

• Doenças auto-imunes (lupus eritematoso sistêmico, poliartrite crónica, artrite idiopática, artrite reumatóide).

 

USO NA COVID-19

Não existe evidencia científica comprovada sobre a eficácia da cloroquina/hidroxi cloroquina no tratamento da Covid-19. Grupos de pesquisadores chineses mostraram em Fevereiro deste ano que estes fármacos tinham efeitos anti-virais em células isoladas infectadas com o  SARS-COV-2, sugerindo que este medicamento poderia ser usado em humanos. Em Março deste ano foi anunciado por um grupo de pesquisadores franceses   100% de cura em pacientes tratados com hidroxicloroquina e azitromicina. O maior ponto fraco do grupo francês é o número reduzido de pacientes: apenas seis. Na mesma época, foi anunciado que o FDA aprovara o uso “compassivo” deste fármaco para o tratamento da Covid-19.  Um estudo financiado pela Universidade de Virgínia, realizado em um Hospital de Veteranos nos EUA, mostra que houve mais mortes por COVID-19 no grupo tratado com cloroquina. No mundo vários ensaios clínicos estão em curso, de certeza que no final dos mesmos teremos uma melhor percepção sobre a eficácia ou não da cloroquina no tratamento desta doença.

 

1- https://www.bio-connect.nl/covid-19-chemicals/cnt/page/6611

 

REFERÊNCIAS

Gao J, Tian Z and Yang X (2020) Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends 14:72-73.

Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents – In Press 17 March 2020. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

 

Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2020 Mar 12 – Identifier NCT04303507, Chloroquine Prevention of Coronavirus Disease (COVID-19) in the Healthcare Setting (COPCOV). Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04303507?term=NCT04303507&draw=2&rank=1

ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2020 Mar 12 – Identifier NCT04261517. Efficacy and Safety of Hydroxychloroquine for Treatment of Pneumonia Caused by 2019-nCoV (HC-nCoV).

 Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04261517.

 

 

ANTIVIRAL ANÁLOGO A NUCLEOTÍDEOS

REMDESIVIR

Está em fase de ensaio clínico (EC) para validação do tratamento da COVID-19. Os dados que apresentaremos em seguida são resultados da fase pré-clínica e alguns resultados de fase 1, no total de nove estudos em curso/planeados, conforme ilustrado no quadro 1.

 

Quadro 1: Distribuição dos ensaios em curso ou planeados com remdesivir para o tratamento da COVID-19

Número do Estudo	Título do estudo	Situação do Estudo
GS-US-540-5773 (SIMPLE)	Estudo randomizado de fase 3 para avaliar a segurança e a actividade antiviral do remdesivir (GS-5734 ™) em participantes com COVID-19 grave	Em curso
GS-US-540-5774 (SIMPLE)	Um estudo randomizado de fase 3 para avaliar a segurança e a actividade antiviral do remdesivir (GS-5734 ™) em participantes com COVID-19 moderado em comparação com o tratamento padrão	Em curso
IN-US-540-5755	Protocolo de uso individual de pacientes com coronavírus Wuhan	Em curso
CO-US-540-5764	Estudo multicêntrico de fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar a eficácia e segurança do remdesivir em pacientes adultos hospitalizados com doença respiratória leve e moderada 2019-nCoV	Em curso
CO-US-540-5776 (NIAID)	Estudo multicêntrico, adaptativo e randomizado, cego e controlado sobre o estudo de segurança e eficácia da terapêutica investigativa para o tratamento de 2019-nCoV	Em curso
CO-US-540-5758	Um estudo multicêntrico de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, para avaliar a eficácia e a segurança do remdesivir combinado com o padrão de atendimento em pacientes adultos hospitalizados com doença respiratória grave de 2019-nCoV	Planeado
CO-US-540-5804	Estudo multicêntrico, adaptativo e randomizado sobre a segurança e eficácia dos tratamentos de COVID-19 em adultos hospitalizados	Planeado
GS-US-540-5821	Protocolo de tratamento de acesso expandido: Remdesivir (RDV; GS-5734) para o tratamento da infecção por SARS-CoV2 (CoV)	Planeado
CO-US-540-5824 (WHO)	Estudo multicêntrico, adaptativo e randomizado sobre a segurança e eficácia dos tratamentos de COVID-19 em adultos hospitalizados	Planeado

Fonte: EMA/178637/2020

 

Estudos bioquímicos demonstram que o remdesevir é um análogo da adenosina trifosfato (ATP) e compete com o substrato natural do ATP para inibir seletivamente a polimerase de RNA dependente do RNA do vírus de ébola (EBOV). O remdesivir é um inibidor dos CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4 e NTCP in vitro

 

FARMACOCINÉTICA

Absorção: dado o efeito de primeira passagem, não está disponibilizado pela vía oral. Pela via intramuscular (IM) foram detectadas concentrações subplasmáticas. Pelo que está apenas disponível pela via intravenosa (IV).

Distribuição: tem ligação modesta às proteínas em todas as espécies, com uma fração livre média variando de 85% a 127%; t_1/2= 69 min.

Metabolismo: em estudos  empregando  ratos Wistar-Han e macacos cynomolgus, ambos formaram o metabólito intermediário GS-704277 e o metabólito nucleosídeo GS-441524. O GS-441524 é o metabólito predominante observado em todos os estudos não clínicos. Sofre metabolismo pela CYP2C8, CYP2D6 e CP3A4 e OATP1B1, além de efluxo pela glicoproteína-P (GP-P).

Excreção: fundamentalmente pelas fezes e urina, em particular urina 74%.

 

MECANISMO DE ACÇÃO

Em síntese, o mecanismo primário do remdesivir é a inibição da RNA polimerase viral; possui ampla atividade de espectro contra membros da família filovírus (por exemplo, EBOV, MARV), coronavírus (por exemplo, SARS-CoV, MERS-CoV) e paramixovírus (por exemplo, vírus sincicial respiratório [RSV], vírus Nipah [NiV] e vírus Hendra).

 

REACÇÕES ADVERSAS

• Aguadar quando for autorizada a introdução o fármaco no mercado.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

• Aguadar quando for autorizada a introdução o fármaco no mercado.

 

USO NA COVID-19

Não há dados de eficácia clínica para apoiar o uso do remdesivir proveniente de pacientes com infecção por SARS-CoV-2. Atualmente, existem vários estudos clínicos em andamento e planejados a esse respeito. Será necessário aguardar os resultados destes  estudos para um melhor entendimento sobre o uso deste fármaco.

 

REFERÊNCIAS

Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018;9(2):e00221-18. Published 2018 Mar 6. doi:10.1128/mBio.00221-18

European Medicines Agency. Summary on compassionate use Remdesivir Gilead International Non proprietary Name: remdesivir Procedure No. EMEA/H/K/5622/CU , 2020.

Tchesnokov EP, Feng JY, Porter DP, Götte M. Mechanism of Inhibition of Ebola Virus RNA-Dependent RNA Polymerase by Remdesivir. Viruses. 2019;11(4):326. Published 2019 Apr 4. doi:10.3390/v11040326

Warren TK, Jordan R, Lo MK, et al. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys [published correction appears in ACS Chem Biol. 2016 May 20;11(5):1463]. Nature. 2016;531(7594):381–385. doi:10.1038/nature17180.

 

INIBIDOR DAS NEURAMINIDASES, ANTIVIRAL (NÃO ANTIRRETROVIRAL)

OSELTAMIVIR

 

FARMACOCINÉTICA

Absorção: é um pró-fármaco bem absorvido per os.

Distribuição: tem ligação às proteínas: 3% (oseltamivir carboxilato); 42% (oseltamivir); volume de distribuição (Vd): 23-26 L; biodisponibilidade (f) aproximadamente 80%; t_1/2=2,5-6 h.

Metabolismo: é um pró fármaco metabolizado pela carboxilesterase em oseltamivir carboxilato (metabólito biologicamente activo, MBA).

Excreção: t_1/2e: 1-3 h (oseltamivir); 6-10 horas (carboxilato de oseltamivir).

Excreção: pelas fezes; pela urina (> 90% como carboxilato de oseltamivir).

 

MECANISMO DE ACÇÃO

O metabólito, liga-se e inibe o local activo nas neuraminidases presente em todos os vírus de influenza e essencial para a liberação de virions da progénie e da célula hospedeira infectada, impedindo a replicação viral, a carga viral e a progressão da infecção.

 

REACÇÕES ADVERSAS

• Cerca de 1-10% dos pacientes refere dor abdominal, conjuntivite, distúrbio do ouvido, epistase, insônia, náusea, vômito, vertigem.

• Menos de 1% apresenta: agravamento da diabetes, anemia, arritmia, delírio, confusão, colite hemorrágica, hepatite, fratura do úmero, abscesso peri tonsilar, pneumonia, colite pseudomembranosa, pirexia, erupção cutânea, transaminases aumentadas, necrose epidérmica tóxica, angina instável e glossite.

• Relatórios de estudos pós-mercado apontam: hipotermia, assaduras (2 semanas a < 1 ano), dermatite, urticária, eczema, síndrome de Stevens-johnson, eritema multiforme, sangramento gastrointestinal e testes de função hepática anormais.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

• O oseltamivir tem potencial limitado para interações clinicamente relevantes com medicamentos comumente co-administrados.

USOS

• Tratamento da gripe A e B;

• Profilaxia da gripe A e B;

• Tratamento da influenza A (gripe suína) H1N1 (off-label);

• Profilaxia da influenza A (gripe suína) H1N1 (off-label);

 

USO NA COVID-19

Tem sido usado experimentalmente em combinação com outros anti virais (exemplos:

Lopinavir/ritonavir +Olsemtenavir). Outros estudos apontam a inexistência de eficácia e não recomendam o olsetenavir para o tratamento da COVID-19.

 

CONTRA-INDICAÇÕES

• Pacientes hipersensíveis.

Precauções

• Pacientes com doença cardíaca crônica, insuficiência hepática grave, insuficiência renal e doença respiratória.

 

REFERÊNCIAS

CDC. 2016-2017 Influenza vaccination recommendations. 2016. Available at: http://www.cdc.gov/flu/.

Michele Costanzo, Maria Anna Rachele De Giglio and Giovanni Nicola Roviello*, “SARS-CoV-2: Recent Reports on Antiviral Therapies Based on Lopi- navir/Ritonavir, Darunavir/Umifenovir, Hydroxychloroquine, Remde- sivir, Favipiravir and Other Drugs for the Treatment of the New Coronavirus”, Current Medicinal Chemistry (2020) 27: 1. https://doi.org/10.2174/0929867327666200416131117

Kaiser, L et al., Impact of oseltamivir treatment on influeanza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch. Inter Med, 2003, 163(14):1667-1672.

Kimberlin D, et al., Oseltamivir pharmacokinetics (PK) in infants: inter-im results from multicenter trial. Paper presemted at the 47 th annual meeting of the Infectious Diseases Society of America (IDSA); Philadelphia, PA; 2009.

Kohno S, et al., Phase III randomized, double-blind study comparing single-dose intravenous peramivir with oral oseltamivir in patients with seasonal influenza vírus infection. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55:5267-5276.

Moscona A, Global transmission of oseltamivir-resitant influenza. N Engl J Med, 2009, 360:953-956.

Jiansheng Huang, Wenliang Song, Hui Huang, Quancai Sun. (2020) Pharmacological Therapeutics Targeting RNA-Dependent RNA Polymerase, Proteinase and Spike Protein: From Mechanistic Studies to Clinical Trials for COVID-19. Journal of Clinical Medicine 9:4, pages 1131. 

Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. Published online April 13, 2020. doi:10.1001/jama.2020.6019

 

INIBIDOR DA SÍNTESE PROTEICA –MACROLÍDEO.

AZITROMICINA

ESPECTRO DE ACÇÃO  

• Estável no meio ácido, que lhe permite penetração tecidual e amplia o espectro de acção, por presentar um azoto substituído por metila no anel lactona.

• Eficaz contra Moraxella catarrhalis, Chlamydia spp, L. pneumophila, B. burgdorferi, M. pneumoniae e H. pylori, Mycobacterium avium-intracellulare, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium e Plasmodium spp.

 

FARMACOCINÉTICA

Absorção: rápida, apesar de ser incompleta;

Distribuição: ampla em todos os órgãos, tecidos e células (incluindo fagócitos), excepto no cérebro e líquido cerebroespinal;

Metabolismo: hepático rendendo metabólitos inactivos;

Excreção: hepatobiliar, 12% em forma inalterada; t_1/2e=40-68h.

 

MECANISMO DE ACÇÃO:

Inibe a síntese proteica pela ligação reversível à subunidade ribossomal 50S, impedindo a translocação, em que a molécula de peptidil RNAt recém sintetizada desloca-se do sítio aceptor para o sítio peptidil do doador, induzindo a erros na cadeia proteica sintetizada.

 

USO

• Pneumonia adquirida na comunidade;

• Faringite e tonsilite;

• Exacerbações bacterianas agudas da doença pulmonar obstrutiva crônica.

 

USO NA COVID-19

Autorizada nos EUA para o uso compassivo (Off-label), enquanto se aguarda pelos resultados dos diversos ensaios clínicos em curso para comprovação da sua eficácia em combinação com a cloroquina/hidroxicloroquina.

 

REACÇÕES ADVERSAS

• Desconforto gastrointestinal;

• Arritmias cardíacas, prolongamento do segmento QT com taquicárdia ventricular, morte súbita;

• Hepatite colestática em menor grau que a eritromicina;

• Eosinofilia, erupções cutâneas, pirese e ototoxicidade.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

• Não administrar concomitantemente com os alimentos, 1-2 h antes ou depois.

• Com antiarritmicos, aumenta o risco de toxicidade cardíaca.

• Interagem com os fármacos que prolongam o QTc, aumentando o risco de toxicidade cardíaca.

 

REFERÊNCIAS

Food and Drugs Administration. FDA drug safety communication: increased risk of death with Tygacil (tigecycline) compared to other antibiotic used to treat similar infections. 2016.

Nakayima Y. Mechsnisms of bacterial resistance to macrolide antibiotics. J Infect Chemother, 1999, 5:61-74.

Stevens DL, et al., Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the infections diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2014, 15:e10-e52.

 

INIBIDORES DA PROTEASE DE HIV

LOPINAVIR/ RITONAVIR

 

• O Ritonavir, activo contra HIV-1 e HIV-2, é um inibidor da CYP3A4;

• O Lopinavir é muito mais potente que Ritonavir contra HIV-1 e HIV-2;

• O Lopinavir aparece em formulação combinado com baixas concentrações de Ritonavir, este último como inibidor da CYP3A4 (Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg).

 

FARMACOCINÉTICA

Absorção: não determinada.

Distribuição: tem forte ligação a glicoproteína α1-ácida (99%) e está em baixa concentrações no sêmen e no LCS; t_1/2= 4-6h.

Metabolismo: Lopinavir e Ritonavir são substratos do CYP3A4; ambos auto induzem o seu metabolismo por esta isoforma e o ritonavir também pela CYP2D6.

Excreção: renal <3%.

 

MECANISMO DE ACÇÃO:

Inibem a protease viral do HIV.

 

REACÇÕES ADVERSAS

• A nível gastrointestinal: fezes soltas, diarreia, náuseas vômitos.

• Colesterol e triglicéridos elevados

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

• A rifampicina ou erva-de-são-joão, amprenavir, nevirapina, efavirenz (inductores enzimáticos) quando usados com o liponavir/ritonavir, reduzem as concentrações plasmáticas dos dois antirretrovirais.

• Existe uma formulação líquida de liponavir que contém 42% de álcool: não administrar com dissulfiram e metronidazol.

• O Liponavir/ritonavir usado com anticoncepcionais provoca redução da eficácia do anovulatório.

 

REFERÊNCIAS

Wensing AM, et al. Fifteen years if HIV protéase inhibitors: raising the barrier to resistance. Antiviral Res, 2010, 85:59-74.

White KD, et al. Evolving models of the immunopathologenesis of T cell-mediated drug allergy: the role of host, pathogens and drug response. J Allergy Clin Immunol, 2015, 136:219-234.

World Health Organization. Guideline on when to start antiretroviral therapy ando n pre-exposure prophylaxis for HIV. 2015.

 

ANTIHELMÍNTICO

IVERMECTINA

FARMACOCINÉTICA

Absorção: é bem absorvido.

Distribuição: tem ligação às proteína plasmáticas (93%); volume de distribuição: 3-3,5 L / kg; não atravessa a barreira hematoencefálica; tempo máximo: 4 horas.

Metabolismo: é metabolizado pelo fígado (CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1).

Excreção: pelas fezes e pela urina (<1%); t_1/2e= 18h.

 

MECANISMO DE ACÇÃO:

Liga-se os canais de aniões Cl^- dependentes de glutamato nas células nervosas e musculares dos invertebrados, causando a morte do parasita por paralisia.

 

REACÇÕES ADVERSAS

Pode provocar dor abdominal, astenia, hipotensão, alterações leves no eletrocardiograma, edema periférico e facial, taquicardia transitória, tontura, dor de cabeça, hipertermia, insônia, sonolência, vertigem, prurido, erupção cutânea, urticária, diarréia, náusea, vômito,  eosinofilia, leucopenia, aumento da alt / ast, mialgia, tremor, visão turva, conjuntivite leve, opacidade pontual, reacção de mazzotti (com oncocercose), edema, febre, linfadenopatia, lesão ocular e prurido.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

• O erdafitinib aumentará o nível ou o efeito da ivermectina pelo transportador de efluxo de GP-P (MDR1). Evite ou use drogas alternativas. Se a co-administração for inevitável, separe a administração por pelo menos seis horas antes ou após a administração de substratos da GP-P com índice terapêutico estreito.

• O lasmiditano aumenta os níveis de ivermectina pelo transportador de efluxo de glicoproteína P (MDR1). Evite ou use drogas alternativas.

• A quinidina aumentará o nível ou o efeito da ivermectina pelo transportador de efluxo de glicoproteína P (MDR1). Evite ou use drogas alternativas.  

 

CONTRAINDICAÇÕES

• Hipersensividade a ivermectina

 

PRECAUÇÕES

Pode causar reações cutâneas e/ou sistêmicas; não mata o Onchocerca volvulus adulto, apenas microfilárias; não é ativo contra Strongyloides disseminados, é apenas contra o intestinal. Há risco potencial de reações de Mazzotti (efeitos adversos cutâneos e sistêmicos); pode ser necessário repetir tratamentos em pacientes imunocomprometidos. Pode ser necessária terapia supressora (mensal) para controlar a estrongiloidíase extra-intestinal. Deve-se realizar avaliação de pré-tratamento para infecção por Loa loa em qualquer paciente com exposição significativa a áreas endêmicas. Pode ocorrer encefalopatia grave e /ou fatal relatada durante o tratamento em pacientes com loíase.

 

Não existe qualquer descrição na literatura (peer reviewed), ou off label  do uso deste fármaco para o tratamento de casos de COVID-19.

 

REFERÊNCIAS

Awadzi K, et al. The safety, tolerability and pharmacokinetics af levamisole alone, levamisole plus ivermectin, and levamisole plus albendazole, and their efficacy against Onchocerca volvulus. Ann Trop Med Parasitol, 2004, 98:595-614.

Awadzi K, et al. A randomized, single-ascending-dose, ivermectin-controlled, double-blind study of moxidectin in Onchocerca volvulus infection. PloS Negl Trop Dis, 2014, 8:e2953.

González Canga A, et al. The pharmacokinetics and interactions of ivermectin in humans: a mini-review. AAPS J, 2008,10:42-46.

Pariser DM, et al. Topical 0.5% ivermectin lotion for treatment of head lice. N Engl J Med, 2012, 367:1687-1693.

Speich B, et al. Efficacy and reinfection with soil-transmitted helminths 18-weeks post-treatment with albendazole-ivermectin, albendazole-mebendazole, albendazole, albendazole-oxantel pamoate and mebendazole. Parasit Vectors, 2016: 9:123.

 

MEDICAMENTO BIOLÓGICO ANTIRREUMÁTICO MODIFICADOR DA DOENÇA: ANTICORPO MONOCLONAL

TOCILIZUMAB 

• Anticorpo monoclonal IgG1 humanizado;

• Inibidor do receptor da interleucina-6 (IL-6) humana;

• Produzido em células de ovário de hamster Chinês (OHC) através de tecnologia de ADN recombinante;

• Inductor enzimático dos CYP3A4, CYP2C9, CYP1A3.

 

FARMACOCINÉTICA

Administração: por vía subcutânea (SC) e IV.

Distribuição:  as concentrações máximas são atingidas em 3-4 dias; Vd variável entre 1-2 L em crianças e 3-4 L em adultos, em ambos casos, em função do quadro clínicos em tratamento.

Metabolismo: não determinado.

Excreção: reduz-se com a dose administrada; t_1/2e=151±59 h, principalmente pelas vias comuns de eliminação.

 

MECANISMO DE ACÇÃO

É antagonista dos receptores de IL-6 solúveis e de membrana (sIL-6R e mIL-6R), inibindo a sinalização intracelular mediada pelos complexos sIL-6R e mIL-6R, com o consequente impedimento da instauração de vários processos inflamatórios na artrite reumatóide, artrite idiopática, neoplasias e outras doenças.

 

REACÇÕES ADVERSAS

Muito frequentes:

• reação no local de injeção; infeções do aparelho respiratório superior; hipercolesterolemia.

Frequentes:

• hipertensão, erupção cutânea, prurido, urticária, tosse, dispneia, cefaleia, tonturas, elevação das transaminases hepáticas, aumento de peso, bilirrubina total aumentada, celulite, pneumonia, herpes simplex oral, herpes zoster, leucopenia, neutropenia, hipofibrinogenemia, conjuntivite, dor abdominal, ulceração da boca, gastrite, edema periférico e reação de hipersensibilidade.

Pouco frequentes: 

• diverticulite, hipertrigliceridemia, nefrolitíase, hipotiroidismo, estomatite e úlcera gástrica.

Raros:

• síndrome de Stevens-Johnson, anafilaxia, esão hepática induzida por fármacos, hepatite e icterícia.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

• O Tocilizumab, quando associado aos anti-inflamatórios não esteróides (AINE), glicocorticóides e ao metotrexato, induz a perfuração intestinal, peritonite purulenta generalizada, perfuração gastrointestinal baixa, fístulas e abscessos, aumentando a espoliação dos demais fármacos.

• O Tocilizumab, administrado com a atorvastatina, bloqueadores dos canais de cálcio, teofilina, varfarina, fenprocoumon, fenitoína, ciclosporina ou benzodiazepinas, aumenta a depuração dos associados.

 

CONTRA-INDICAÇÕES

• O tocilizumab não deve ser administrado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao medicamento.

• Está contra-indicado nas infeções activas e graves.

• Está cotraindicado na doença hepática activa ou insuficiência hepática.

 

Não existe estudo comprovado de seu uso na COVID-19.

 

REFERÊNCIAS

Tocilizumab. VADEMECUM https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/T105.html

Actemra®(Tocilizumab)https://www.dialogoroche.com/content/dam/brasil/bulas/a/actemra/Bula-Actemra-Profissional.pdf.

Ticilizumab. RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO. https://rcm.roche.pt/roactemra.

 

IMUNOMODULADORES/MODIFICADORES  BIOLÓGICOS DA RESPOSTA

INTERFERON ALFA-2BETA (IFNα-2b)

FARMACOCINÉTICA

Distribuição: t_1/2= 2-3 h; Tmáx= 30 min a 12 h.

Metabolismo: não determinad0.

Excreção: não referida.

 

MECANISMO DE ACÇÃO:

O IFNα-2b inibe a replicação do vírus da hepatite B, acção imunomoduladora que pode induzir a transcrição génica e interferir na expressão de factores oncogênicos. Também altera a expressão de antígenos de superfície, com subsequente aumento da actividade citotóxica de macrófagos e suprime a proliferação celular.

 

REACÇÕES ADVERSAS

• Fadiga, febre, neutropenia, síndrome gripal, mialgia, anorexia, leucopenia, náusea, aumento das transaminases, fraqueza, cefaleias, resfriado, diarreia, calafrios, depressão, ideação/tentativa de suicídio, suicídio, alopecia, dispneia, sonolência, vómitos, anemia, tosse, faringite, dor de peito, xerostomia, erupção cutânea, tontura, alteração do paladar, dor abdominal, irritabilidade, sinusite, diaforese, parestesia, artralgia/dor lombar, dor, trombocitopenia, amnesia, constipação, gengivite, redução da concentração, mal estar, perda de peso, amenorreia, confusão mental e insônia.

• Bronquite, pele seca, edema, hipoestesia, congestão nasal, poliúria, ansiedade, hipertensão, dermatite, dispepsia, vertigo e agitação.

• Reacções de hipersensibilidade, exacerbação da psoríase e sarcoidose pré-existente, disfunção da tiroide, hepatotoxicidade, infiltração pulmonar, hemorragia da retina, citopenia severa incluindo anemia aplástica, auto-imunidade e diabete mellitus/hiperglicemia (raro).

 

RELATÓRIOS DE PÓS-MERCADO (FASE 4)

Observou-se a ocorrência de fibrose pulmonar, reactivação da infecção por hepatite B e C, pericardite, pancreatite e pigmentação da língua.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

• Deferiprona: aumenta a toxicidade do IFNα-2b por sinergismo farmacodinâmico.

 

USOS

• Leucemia;

• Melanoma malígno;

• Linfoma folicular;

• Condiloma acuminado;

• Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS;

• Hepatite C crónica;

• Hepatite C aguda;

• Hepatite B crónica.

 

CONTRA-INDICAÇÕES.

• Hipersensibildade;

• Hepatite autoimmune

• Doença hepática descompensada.

 

USO NA MERS-CoV E nCoV-19

Na MERS-CoV, estão descritos dois usos:

IFNα-2b: 5 milhões de U; preparar a solução atomizada adicionando 2 ml de água estéril, 2 vezes /dia  (Omrani et al., 2014) 

Ribavirina (dose de ataque: 2 000 mg, 1.200 mg  VO 3 x dia, durante  4 dias. EM seguida  600 mg 3x/dia por 4 a 6 dias) e IFNα-2b (SC 180 µg/semana, durante 2 semanas) (Arabi et al., 2019).

Está em curso um EC para avaliar a eficácia e segurança do  Interferon-alfa usado em combinação com a Ribavirina, Lopinavir/Ritonavir ou  Ribavirina e Lopinavir/Ritonavir para o tratamento da infecção por  SARS-CoV-2 na China (ChiCTR2000029387).

 

REFERÊNCIAS

Du B, Qiu HB, Zhan X, Wang YS, Kang HYJ, Li XY, Wang F, Sun B, Tong ZH.

Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi.  Pharmacotherapeutics for the New Coronavirus Pneumonia. 2020 Feb 14;43(0):E012. doi: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.0012. [Epub ahead of print] Chinese.

Arabi YM, ShalhoubS, MandourahY, et al. Ribavirin and interferon therapy for critically ill patients with Middle East respiratory syndrome: a multicenter observational study[J]. Clin Infect Dis, 2019. DOI: 10.1093/cid/ciz544.

 

IMUNOMODULADOR/TRATAMENTO DA ESCLEROSE MÚLTIPLA

INTERFERON-1BETA (IFN-1b)

FARMACOCINÉTICA

Absorção: difusão celular após administração SC;

Distribuição: Tmáx= 1-8 h, f=50%; Vd=0.25 - 2.88 L/Kg;

Metabolismo: não determinado;

Excreção: 9.4-28.9 ml/min.

 

MECANISMO DE ACÇÃO:

O IFN-1b liga-se ao domínio extra celular do IFNAR2 que interage com o IFNAR1, formando um complexo de alta afinidade, permitindo a interacção ulterior com o domínio intracelular das duas cadeias de proteínas associadas, processo mediado por JAK1 (associada com o IFNAR2) e Tyk2 (associada com o IFNAR1), gerando a fosforilação que activa as STATS. As STATS activadas formam um complexo com outras proteínas citoplasmáticas, que translocam para o núcleo, ligando-se ao elemento responsivo sensível  ao interferon (ISRE) (Peter et al., 2012).

 

REACÇÕES ADVERSAS

• Reacção no local de injecção, síndrome do tipo gripal, cefaleias, miastenia, febres, náusea, calafrios, constipação, dor abdominal, leucopenia e dor de peito.

• Mal-estar, necrose no local da injeção, hipersensibilidade, linfopenia, mialgia, neutropenia, aumento das enzimas hepáticas, hipertonia, dor, erupção cutânea, erupção cutânea, insônia, dor abdominal e astenia.

• Agravamento de distúrbios convulsivos e potencial abortivo.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

• Com a Deferiprona: aumento da toxidadade por sinergismo farmacodinâmico.

 

USOS

• Remitência e exacerbação da esclerose múltipla;

• Hepatite não A e não B.

 

CONTRA-INDICAÇÕES.

• Hipersensibilidade ao intereferon-1b e a albumina humana.

 

USO NA MERS CoV e nCoV-19

Na MERS-CoV foi testado positivamente em primatas (Chan et al, 2015) e in vitro (Hart et al, 2014; Sheahan et al., 2020). Ainda está em curso um EC para avaliar a sua eficácia clínica na MERS-CoV em humanos (Arabi et al., 2020).

 

REFERÊNCIAS

Arabi YM, Asiri AY, Assiri AM, et al. Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of lopinavir/ritonavir and interferon-β1b (MIRACLE trial): statistical analysis plan for a recursive two-stage group sequential randomized controlled trial. Trials. 2020;21(1):8. Published 2020 Jan 3. doi:10.1186/s13063-019-3846-x

ChanJFW,YaoY,YeungML,DengW,BaoL,JiaL,LiF,XiaoC,GaoH,Yu P, Cai JP, Chu H, Zhou J, Chen H, Qin C, Yuen KY. 2015. Treatment with lopinavir/ritonavir or interferon-1b improves outcome of MERS-CoV infection in a nonhuman primate model of common marmoset. J Infect Dis 212:1904 –1913. https://doi.org/10.1093/infdis/jiv392.

Hart BJ, Dyall J, Postnikova E, Zhou H, Kindrachuk J, Johnson RF, Olinger GG, Frieman MB, Holbrook MR, Jahrling PB, Hensley L. 2014. Interferon-b and mycophenolic acid are potent inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus in cell-based assays. J Gen Virol 95:571–577. https://doi.org/10.1099/vir.0.061911-0.

Peter M. George, Rekha Badiger, William Alazawi, Graham R. Foster, Jane A. Mitchell,

Pharmacology and therapeutic potential of interferons, Pharmacology & Therapeutics,

Volume 135, Issue 1,2012,Pages 44-53,

Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Baric RS. 2020. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun 11:222. https://doi .org/10.1038/s41467-019-13940-6.

 

COMENTÁRIOS FINAIS

Têm sido propostos vários fármacos para o tratamento da COVID-19 em ritmo acelerado de publicações recentes. De modo recorrente, a literatura não especificada tem proposto altas expectativas sobre o benefício da terapêutica a curto prazo, ainda que muitos dos resultados são apenas baseados em estudos in vitro, relatos de caso ou ainda em experiências e opiniões pessoais. Contudo, tais resultados precisam ser confirmados através de ensaios clínicos (EC), muito bem delineados e conduzidos de modo a dar suporte a medicina baseada em evidencias. Tais estudos envolvem vários aspectos farmacológicos como: farmacocinética, a determinação da dose que assegura a optimização do risco vs benefício e a avaliação do momento apropriado de administração do fármaco, na dependência do estágio da doença.

Os níveis de evidência actuais são fracos e os graus de recomendação muito baico. Entretanto, entende-se que se está perante um problema em que é preciso agir, razão pela qual algumas agências como a Food and Drudg Administration(FDA), a European Agency of Medicine (EAM) têm autorizado o uso compassivo de vários fármacos, sendo muito deles resultados de reposicionamento.  Ainda assim, recomenda-se um acompanhamento rigoroso e detalhado da produção científica sobre o assunto, bem como dos mais diversos estudos e ensaios clínicos em curso, para que se possam indicar evidências fortes com elevado grau de recomendação.